Ангиопротекторы Антибиотики Биологически активные добавки Ветеринарные препараты Витамины Гепатопротектор Гомеопатия Гормональные препараты Иммуностимуляторы Иммунодепрессанты Антиаритмические препараты Наружные средства Пробиотики Противовирусные препараты Противовоспалительные препараты Противогрибковые препараты Противоопухолевые препараты Противорвотные препараты Лекарства от эпилепсии Прочее Уход за волосами Лекарства от аллергии Неврология Нефрология Остеоартроз Остеопороз Паркинсон Подагра Препараты для женщин Препараты для лечения ЖКТ Препараты для предстательной железы Препараты от алкоголизма Препараты от псориаза Сердечные препараты Средство от прыщей Таблетки от мигрени
Каталог
0

Стиварга (Регорафениб, Stivarga) таблетки 40мг 84шт

Есть в наличии
Отзывы (4)
В упаковке: 84 таблетки
Цена 1 упак.: 79 000 руб.
* бронирование НЕ обязывает Вас делать покупку. Мы перезвоним, ответим на Ваши вопросы — а Вы решите, подтвердить заказ или отказаться.
  • Доставим: завтра
  • Забрать из аптеки: уточняйте
  • Только европейские лекарства в наличии с доставкой на ЗАВТРА!
  • 100% подлинность препарата подтверждается сертификатом качества.
  • Честность и репутация. Мы занимаемся продажей редких лекарств уже более 5 лет.
  • Настоящие отзывы о наших лекарствах и нашей работе.
  • Полная финансовая ответственность за доставку лекарства к покупателю.
  • Описание
  • Инструкция
  • Отзывы (4)
Описание
Препарат Стиварга (Регорафениб, Stivarga) таблетки 40мг 84шт
Инструкция

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 84 штуки в упаковке.

Состав

Одна таблетка содержит:

Активное вещество - регорафениб 40 мг (эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный (легкая безводная кремниевая кислота).

Состав пленочной оболочки: Опадрай IIТМ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба - 4 таблетки по 40 мг.

Средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69-83%.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) наблюдалась при приеме завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом завтрака, содержащего высокое количество жиров или натощак.

Концентрация регорафениба возрастает на 48% при приеме завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак. Концентрация метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак и ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Профили концентрация в плазме - время для регорафениба, а также для основных циркулирующих метаболитов показывают многократные пиковые значения по всему 24-часовому интервалу дозирования, которые возникают за счет печеночно-кишечной рециркуляции.

In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%.

Метаболизм/Биотрансформация

Регорафениб метаболизируется, главным образом, в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и имеют концентрацию аналогично регорафенибу в равновесном состоянии.

In vitro в сравнении с регорафенибом связывание с белками М-2 и М-5 выше (99,8% и 99,95% соответственно).

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, что позволяет произвести реабсорбцию несвязанных метаболитов препарата (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 составляет в разных исследованиях от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьирует от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% радиоактивной дозы восстанавливается в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. Уровень выделения глюкуронидов с мочой снижается ниже 10% в условиях стационарного состояния.

Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного препарата, желудочно-кишечное расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. В устойчивом состоянии регорафениб достигает среднего максимального уровня в плазме крови, равного 3,9 мг/л (8,1 мкмоль/л) после приема перорально 160 мг регорафениба и соотношение максимальной и минимальной концентрации метаболитов M-2 and M-5 в плазме крови сопоставимо с таким соотношением для регорафениба.

Оба метаболита M-2 и M-5 демонстрируют нелинейную концентрацию. Принимая во внимание, что концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови после однократного приема дозы регорафениба гораздо ниже, чем концентрации исходных соединений, концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови в устойчивом состоянии сопоставимы с такой концентрацией для регорафениба.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Пол/Пожилой возраст

Возраст и пол не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата Стиварга® у пациентов с печеночной недостаточностью A и B по шкале Чайлд-Пью (от легкой до умеренной степени тяжести) была сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной печеночной функцией. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью C по шкале Чайлд-Пью (тяжелые нарушения) по шкале отсутствуют. Регорафениб выводится из организма в основном печенью и его экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные моделирования фармакокинетики, основанного на физиологии, указывают на схожее воздействие регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 в стабильном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, моделирование фармакокинетики, основанное на физиологии, не позволяет прогнозировать какие-либо значимые изменения в экспозиции у пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб является противоопухолевым препаратом для приема внутрь. Препарат эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) и опухолевом микроокружении (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированный KIT, главный онкоген, запускающий развитие гастроинтестинальных стромальных опухолей, и тем самым блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал противоопухолевую активность при различных моделях опухолей, включая модели колоректальных и гастроинтестинальных стромальных опухолей, опосредованную его антиангиогенным и антипрофилеративным действием. Кроме того, регорафениб показал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты человека (M-2 и M-5) показывают действие, аналогичное регорафенибу в моделях in vitro и in vivo.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (МКРР)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые прошли предварительную терапию, и для которых стандартное лечение оказалось неуспешным.

Первичным показателем оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, циклами, с лечением в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности был произведен после 432 случившихся летальных исходов. Исследование было выведено из слепого метода после того, как данный запланированный промежуточный анализ ОВ пересек заранее установленные границы эффективности, показав продление выживаемости при приеме препарата Стиварга® плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ.

Среди 760 пациентов, медианный возраст которых составил 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов составляли представители европеоидной расы, у всех пациентов показатель общего состояния составил исходно 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Пациенты с уровнем 2 ОС и пациенты с базовой гипогидратацией ≤ 1 были исключены из базового клинического исследования. ОС ≥ 2 наблюдалось в ходе лечения препаратом Стиварга® у 11.4% пациентов. Медиана продолжительности лечения и суточная доза, а также частота изменения дозы у пациентов с ОС ≥ 2 были сопоставимыми с группой плацебо (8.3%). Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). Мутация KRAS отмечалась у 57% пациентов, включенных в исследование.

Большинство пациентов (52%) получили 3 и более курсов терапии при метастазах. Курсы терапии включали в себя химиотерапию на основе фторпиримидина, лечение ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при немутантом типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление препарата Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение продолжительности выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ, соотношение рисков 0,774 (р=0,005178 стратифицированный тест логарифмических рангов), медиана ОВ 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцев (95% CI 0,636; 0,942).

ВБП была значительно дольше у пациентов, принимавших Стиварга® плюс ОПТ (соотношение рисков: 0,494, р<0,000001). Благоприятные показатели ОВ и ВБП стабильно не зависели от возраста, мутационного статуса KRAS и количества предшествующих курсов лечения. Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0,4 для пациентов принимающих Стиварга® и плацебо соответственно. Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих Стиварга® (41,0% против 14,9%, р<0,000001).

Таблица 1.

Результаты эффективности в исследовании CORRECT

Показатель эффективности

Отношение рисков* (95% ДИ)

Значение P

(одно-стороннее)

Медиана (95% ДИ)

Стиварга® плюс ОПТ ***

(N=505)

Плацебо плюс ОПТ***

(N=255)

Медиана общей выживаемости

0.774

(0.636, 0.942)

0.005178

6.4 месяца

(5.9, 7.3)

5.0 месяцев

(4.4, 5.8)

Медиана выживаемости без прогрессии**

0.494

(0.419, 0.582)

<0.000001

1.9 месяцев

(1.9, 2.1)

1.7 месяцев

(1.7, 1.7)

* Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга®

** на основании оценки опухолевого ответа исследователем

*** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия

Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (<65; ≥65), пола, статуса по шкале ECOG, первичного очага заболевания, времени от установления диагноза до выявления метастазов, предшествующего противоракового лечения, предшествующих линий терапии метастатического рака и мутации KRAS.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы, проводившемся среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), предварительно получавших лечение 2 ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ первичного показателя эффективности включал оценку выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе 144 случаев. Также оценивались в качестве вторичных показателей эффективности время до прогрессии заболевания (ВПЗ) и общая выживаемость (ОВ).

Всего в соотношении 2:1 было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО, принимавших либо 160 мг регорафениба один раз в день внутрь и оптимальную сопутствующую терапию (ОПТ; n=133), либо плацебо плюс ОПТ (n=66), циклами с лечением в течение 3 недель и перерывом терапии в течение 1 недели. Средняя принимаемая суточная доза регорафениба составила 140 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, был предложен немаскированный регорафениб (перекрестный вариант). Пациентам, принимавшим регорафениб, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, и у которых, по мнению исследователя, применение регорафениба дало клинический результат, была предложена возможность продолжать прием немаскированного регорафениба.

Среди 199 пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, мужчины составляли 64%, представители европеоидной расы составляли 68%, у всех пациентов показатель общего состояния исходно составил 0 или 1 баллов по шкале общего состояния ECOG. Общее медианное время от последнего прогрессирования заболевания до рандомизации составило 6 недель.

Назначение регорафениба плюс ОПТ привело к значительному увеличению ВБП по сравнению с применением плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,268 (95% CI 0,185; 0,388) и медианной ВБП 4,8 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился приблизительно на 73,2% среди пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Увеличение ВБП стабильно не зависело от возраста, пола, географического региона, общего состояния по ECOG.

ВПЗ было значительно дольше для пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,248 (95% CI 0,170; 0,364) и ВПЗ, составившим 5,4 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001).

Отношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианная ОВ не достигнута ни в одной из групп); 85% пациентов, первоначально отобранных в группу плацебо, после прогрессии заболевания получали регорафениб.

Таблица 2.

Результаты эффективности в исследовании GRID

Показатель эффективности

Отношение рисков* (95% ДИ)

Значение P

(одно-стороннее)

Медиана (95% ДИ)

Стиварга® плюс ОПТ ***

(N=133)

Плацебо плюс ОПТ***

(N=66)

Медиана выживаемости без прогрессии

0.268

(0.185, 0.388)

<0.000001

4.8 месяцев

(4.0, 5.7)

0.9 месяцев

(0.9, 1.1)

Медиана времени до прогрессии заболевания

0.248

(0.170,0.364)

<0.000001

5.4 месяца

(4.1, 5.7)

0.9 месяцев

(0.9, 1.1)

Медиана общей выживаемости

0.772

(0.423, 1.408)

0.199

НД**

НД**

* Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга®

** НД: не достагнута

*** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия

Всего 56 пациентов группы плацебо плюс ОПТ получали немаскированный регорафениб, и 41 пациент из группы регорафениба плюс ОПТ продолжили лечение регорафенибом после прогрессии заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке исследователя) составила 5.0 и 4.5 месяцев соответственно.

Показания к применению

- лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидина, терапия, направленная против VEGF, и в случае дикого типа гена KRAS – терапия, направленная против EGFR

- лечение пациентов с нерезектабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), при прогрессировании на терапии иматинибом или сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения

Способ применения и дозы

Препарат Стиварга® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Стиварга® составляет 160 мг (по 4 таблетки, каждая содержащая 40 мг регорафениба) внутрь один раз в день в течение 3 недель терапии с последующим перерывом в приеме таблеток в течение одной недели. Таким образом, цикл терапии составляет 4 недели.

Препарат необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время.

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после легкой пищи с содержанием жиров менее 30%.

Примером легкой пищи (маложирная) может являться один стакан злаков, 250 мл или один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, яблочный сок, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира, 17 г белка, 93 г углеводов).

При пропуске приема дозы препарата Стиварга® необходимо принять препарат в тот же самый день, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать две дозы в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае рвоты после приема регорафениба пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока наблюдается благоприятное действие препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Пациенты с общим статусом 2 и более не включались в клинические исследования. Имеются ограниченные данные по пациентам с общим статусом > 2.

Изменение в режиме дозирования

Перерыв в приеме препарата и/или снижение дозы может потребоваться исходя из индивидуальной безопасности и переносимости. Изменение дозы производится с учетом 40 мг (одна таблетка) в один шаг.

Самая минимальная рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимых мер в случае ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Таблица 3.

Рекомендуемые модификации доз и мероприятия при ЛПС

Степень кожной токсич-

ности

Возникновение

Рекомендуемая модификация дозы и мероприятия

Степень 1

Любая

Сохранить дозу препарата, немедленно провести поддерживающие мероприятия для облегчения симптомов.

Степень 2

1-й эпизод

Доза должна быть уменьшена на 40 мг (на одну таблетку) и немедленно приняты поддерживающие меры. Если, улучшение не наблюдается, несмотря на уменьшение дозы, то рекомендуется прерывание терапии, минимум на 7 дней, до уменьшения токсичности до 0-1-ой степени. Повторное увеличение дозы разрешается по усмотрению врача.

Нет улучшения в течение 7 дней или повторное развитие

Прервать терапию до уменьшения выраженности токсичности до 0-1-ой степени. Возобновление терапии с уменьшенной дозы на 40 мг (на одну таблетку). Повторное увеличение дозы разрешается на усмотрение врача.

3-й эпизод

Прервать терапию до уменьшения токсичности до 0-1-ой степени. Возобновить терапию, уменьшив дозу на 40 мг (на одну таблетку). Повторное увеличение дозы разрешается по усмотрению врача.

4-й эпизод

Прекратить лечение

Степень 3

1-й эпизод

Немедленное осуществление поддерживающих мероприятий. Терапия должна быть прервана минимум на 7 дней, до уменьшения токсичности до 0-1-ой степени. Возобновить лечение, уменьшив дозу на 40 мг (на одну таблетку). Повторное увеличение дозы разрешается по усмотрению врача.

2-й эпизод

Немедленное осуществление поддерживающих мероприятий. Терапия должна быть прервана минимум на 7 дней, до уменьшения выраженности токсичности до 0-1-ой степени. Возобновить лечение, уменьшив дозу на 40 мг (одну таблетку).

3-й эпизод

Прекратить лечение.

Особенности применения

Таблица 4.

Рекомендуемые мероприятия и модификация доз при связанных с приемом препарата нарушениях биохимических показателей функции печени

Выявленное повышение АЛТ и/или АСТ

Возникновение

Рекомендуемая модификация доз и мероприятия

≤ 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) (Максимально 2 степень)

Любая частота

Продолжить лечение препаратом Стиварга®. Каждую неделю контролировать функцию печени до снижения уровня трансаминаз < 3 раз ВГН или до исходного уровня.

> 5 раз выше ВГН до ≤ 20 раз ВГН (3 степень)

1-й эпизод

Прервать лечение препаратом Стиварга®. Еженедельно контролировать функцию печени до возвращения уровня трансаминаз < 3 раз ВГН или до исходного уровня. Возобновить лечение: если потенциальная выгода лечения превышает риск гепатотоксичности, возобновить терапию, уменьшив дозу на 40 мг (на одну таблетку) и еженедельно контролировать функцию печени, по крайней мере, в течение месяца.

Повторное появление

Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить.

> 20 раз выше ВГН (4 степень)

Любая частота

Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить.

> 3 раз выше ВГН (2 степень или выше) с увеличением билирубина > 2 раз выше ВГН

 

Любая частота

Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. Еженедельный контроль функции печени до нормализации и восстановления показателей до исходного уровня.

Исключение: пациентов с синдромом Жильбера, с повышенным уровнем трансаминаз, следует лечить в соответствии с представленными выше рекомендациями при повышении АЛТ и/или АСТ.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Дети

Эффективность и безопасность у детей не установлена.

Пожилые пациенты, в зависимости от пола и этнической принадлежности

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста (старше 65 лет), пола или этнической принадлежности пациента не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Регорафениб элиминируется, главным образом, печеночным путем. Клинически значимой разницы в экспозиции препарата не наблюдалось между пациентами с легкой (A по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (B по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.

Не следует назначать Стиварга® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга® не была исследована у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60-89 мл/мин/1.73м2) и у пациентов с нормальной почечной функцией не выявлено. Ограниченные данные по фармакокинетике указывают на отсутствие разницы в воздействии препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл/мин/1.73м2).

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек. Клинические данные по пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют (клиренс креатинина < 30 мл/ мин/ 1.73 м2).

Побочные действия

Общий профиль безопасности препарата Стиварга® основывается на данных, полученных у более чем 1200 пациентов, получивших лечение в рамках клинических испытаний, включая данные плацебо-контролируемых исследований III фазы на 500 пациентах с метастатическим колоректальным раком ( МКРР) и 132 пациентах с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

Наиболее часто (≥30%) у пациентов, получающих препарат Стиварга®, наблюдались такие побочные реакции как астения/ слабость, ладонно-подошвенный синдром, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия, дисфония и инфекции.

Наиболее серьезные побочные реакции на препарат включают тяжелые поражения печени, кровотечения и перфорация в желудочно-кишечном тракте.

Таблица 5.

Системно-органный класс (MedDRA)

Очень часто

(≥1/10)

Часто

(от ³ 1/100

до < 1/10)

Нечасто

(от

≥1/1000

до <1/100)

Редко

(от

³ 1/10 000

до

< 1/1000)

Инфекции и инвазии

инфекции

 

 

 

Доброкачест­венные новооб­разования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

 

 

 

керато-акантома/ плоско-клеточный рак кожи

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

тромбоцитопения, анемия

лейкопения

 

 

Нарушения со стороны иммунной системы

 

 

Реакции гиперчувствительности

 

Эндокринные нарушения

 

гипотиреоз

 

 

Метаболизм и нарушения со стороны питания

снижение аппетита и потребляемой пищи

гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатри-мия, гипомагниемия, гиперурикемия

 

 

Нарушения со стороны нервной системы

головная боль

тремор

 

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

Нарушения со стороны сердца

 

 

инфаркт миокарда,

ишемия миокарда

 

Сосудистые нарушения

геморрагия*, гипертензия

 

гипертони­ческий криз

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

дисфония

 

 

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

диарея, стоматит,

рвота,

тошнота

вкусовые расстройства, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс,

гастроэнтерит

Гастроинтестинальная перфорация *, желудочно-кишечный свищ

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

гипербилирубинемия

повышение уровня трансаминаз

тяжелые поражения печени*#

 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

ладонно-подошвен-ный синдром **, высыпания, алопеция

сухость кожи,

эксфолиа-тивные высыпания

поражение ногтей,

полиморфная эритема

синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермаль-ный некролиз

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

 

мышечно-скелетная ригидность

 

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

 

протеинурия

 

 

Общие расстройства

астения/ слабость,

боль,

повышенная температура,

воспаление слизистой

 

 

 

Исследования

снижение массы тела

понижение уровня амилазы,

повышение уровня липазы,

аномальное международное нормализованное отношение (МНО)

 

 

* сообщалось о случаях с летальным исходом

** ладонно-подошвенная эритродизестезия по терминологии MedDRA

# в соответствии с показателями поражения печени, вызванным приемом лекарственного средства (ПППЛС) согласно классификации международной рабочей группы экспертов DILI

Описание отдельных побочных действий

Тяжелые нарушения со стороны печени

Тяжелые нарушения функции печени, связанные с приемом лекарственного средства (ПППЛС) с летальным исходом произошли у 3-х из более чем 1200 пациентов, получавших Стиваргу® в рамках всех клинических исследований (0.25%). У двух из них имелись метастазы в печень. Дисфункция печени у этих пациентов началась в течение первых 2 месяцев терапии, и характеризовалась гепато-целлюлярным характером с повышением уровней трансаминаз >20 раз выше ВГН, с последующим повышением уровня билирубина. Биопсия печени у 2 пациентов выявила гепатоцеллюлярный некроз с воспалительной клеточной инфильтрацией.

Кровотечения

Общая частота возникновения случаев геморрагии составила 19,3% пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® в двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. Большинство случаев кровотечения у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, имели легкую или умеренную степень тяжести (Степень 1 и 2: 16,9%), главным образом, носовое кровотечение (7,6%). Случаи с летальным исходом были нечастыми (0,6%) и были связаны с нарушениями со стороны дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов.

Инфекции

В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях, инфекции чаще выявлялись у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0% против 14,4%). Большинство инфекций у пациентов, получавших Стиварга®, характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести (Степень 1 и 2: 22,9%), и включали в себя инфекции мочевыводящих путей (6,8%) а также кожно-слизистую и системную грибковую инфекцию (2,4%). Разницы в смертельных исходах, связанных с инфекцией, между группами лечения не было выявлено (0,6%, группа Стиварга® против 0,6%, группа плацебо).

Ладонно-подошвенный кожный синдром

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании метастатического колоректального рака общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома составила 45,2% у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнении с 7,1% у пациентов, получавших плацебо. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ГИСО общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома составила 66,7% при лечении препаратом Стиварга®, по сравнению с 15,2% у пациентов, получавших плацебо. В обоих клинических испытаниях большинство случаев ладонно-подошвенного кожного синдрома у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 28,6%, МКРР и 44,7%, ГИСО). Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени составила 16,6% (МКРР) и 22,0% (ГИСО). В обоих исследованиях общая частота ладонно-подошвенного кожного синдрома (78.4%, МКРР и 88.2%, ГИСО) была выше в азиатской популяции пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® по сравнению с другими этническими группами. Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени в азиатской популяции составила 28.4% (МКРР) и 23.5% (ГИСО).

Артериальная гипертензия (АГ)

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с МКРР частота возникновения АГ составила 30,4% при лечении препаратом Стиварга® по сравнению с 7,9% у пациентов, получавших плацебо. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ГИСО общая частота возникновения АГ составила 59,1% при лечении препаратом Стиварга® по сравнению с 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях, большинство случаев АГ у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 22,8 %, МКРР и 31,1%, ГИСО). Частота возникновения АГ 3 степени составила 7,6% (МКРР) и 27,3% (ГИСО).

В исследованиях ГИСО наблюдался один случай АГ 4 степени.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Таблица 6.

Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей от нормы, выявленные в плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР).

Лабораторные показатели,

(в %)

Стиварга® плюс ОПТ***

(N=500)

Плацебо плюс ОПТ***

(N=253)

Все степени*

Степень 3*

Степень 4*

Все степени*

Степень 3*

Степень 4*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гемоглобина

78,5

4,7

0,6

66,3

2,8

 

Снижение уровней тромбоцитов

40,5

2,4

0,4

16,8

0,4

 

Снижение уровней нейтрофилов

2,8

0,6

 

 

 

0

Снижение уровней лимфоцитов

54,1

9,3

 

34,4

3,2

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение уровней кальция

59,3

1,0

0,2

18,3

1,2

 

Снижение уровней калия

25,7

4,3

 

8,3

0,4

 

Снижение уровней фосфатов

57,4

30,5

0,6

11,1

3,6

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Снижение уровней билирубина

44,6

9,6

2,6

17,1

5,2

3,2

Повышение АСТ

65,0

5,3

0,6

45,6

4,4

0,8

Повышение АЛТ

45,2

4,9

0,6

29,8

2,8

0,4

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия

59,7

0,4

 

34,1

0,4

 

Исследования

Повышенное МНО**

23,7

4,2

-

16,6

1,6

-

Повышение уровней липазы

46,0

9,4

2,0

18,7

2,8

1,6

Повышение уровней амилазы

25,5

2,2

0,4

16,7

2,0

0,4

Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), Версия 3.0

** Международное нормализованное отношение

*** Оптимальная поддерживающая терапия

В общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) не обозначена 4 степень, Версия 3.0

Таблица 7.

Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей от нормы в плацебо-контролируемом исследовании III фазы (двойной слепой период) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

Лабораторные показатели,

(в %)

Стиварга® плюс ОПТ***

(N=132)

Плацебо плюс ОПТ***

(N=66)

Все степени*

Степень 3*

Степень 4*

Все степени*

Степень 3*

Степень 4*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гемоглобина

75,0

3,0

 

72,7

1,5

 

Снижение уровней тромбоцитов

12,9

0,8

 

1,5

 

1,5

Снижение уровней нейтрофилов

15,9

2,3

 

12,1

3,0

 

Снижение уровней лимфоцитов

29,5

7,6

 

24,2

3,0

 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение уровней кальция

16,7

1,5

 

4,5

 

 

Снижение уровней калия

20,5

3,0

 

3,0

 

 

Снижение уровней фосфатов

54,5

19,7

1,5

3,1

1,5

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Снижение уровней билирубина

33,3

3,0

0,8

12,1

1,5

 

Повышение АСТ

58,3

3,0

0,8

47,0

3,0

 

Повышение АЛТ

39,4

3,8

0,8

39,4

1,5

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия

38,5

1,5

-

39,0

1,7

-

Исследования

Повышенное МНО**

9,3

1,6

-

12,5

4,7

-

Повышение уровней липазы

14,4

 

0,8

4,6

 

 

Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), Версия 4.0

** Международное нормализованное отношение

*** Оптимальная поддерживающая терапия

В общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) не обозначена 4 степень, Версия 4.0

Противопоказания

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); терминальная степень почечной недостаточности; совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4; возраст до 18 лет%; беременность и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к регорафенибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при тяжелая степени печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при терминальной степени почечной недостаточности.

Особые указания

С осторожностью применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ИБС.

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии.

Если у пациентов, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу регорафениба и наблюдать за состоянием пациента.

При применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку регорафениб не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции).

В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения регорафенибом.

При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения регорафенибом у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема регорафениба с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию регорафенибом прекращают.

Следует контролировать биохимические и метаболических показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, снижения дозы или полного прекращения терапии регорафенибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Лекарственное взаимодействие

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1А9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом BCRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3.8 раз и к увеличению его средней Cmax в плазме крови в 4.6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRPи Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (Cmax в плазме 8.1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.

Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином не известна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как колестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Условия хранения

При температуре не выше 30 С. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года.

После первого вскрытия флакона использовать в течение 7 недель.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Отзывы о препарате (4)
06.11.2019, 08:26
Оценка покупателя: 5

Проходила лечение Стиваргой, пока что положительный эффект есть. Надеюсь на еще один курс в дальнейшем. У меня 4 стадия, все остальные препараты уже перепробовали. Стиварга — так сказать, последняя надежда. Минусов у нее много, как и у других препаратов, которые я прошла. Самый большой, конечно, это цена. Мы собирали всем миром на 1 курс лечения. Сейчас эффект есть, но не знаю что дальше. Пока организм слишком подорван, чтобы продолжать. Побочек полный комплект, практически как и при обычной химии.

Ответ от: Администрация
Да, Вы правы, поскольку это сильный препарат, то и побочных реакций у него довольно много. И да, цена на препарат не маленькая, но согласитесь, что очень мало дешевых и качественных противоопухолевых препаратов!
11.06.2019, 10:36
Оценка покупателя: 5

У меня рак пищевода, стадия 4, метастазы. Врачи говорят, что Стиварга может помочь, но гарантий никаких. Очень обидно это слышать, особенно учитывая цену препарата. Заказывать скорее всего буду здесь, еще немного денег нужно собрать. Если у кого-то подобная история, напишите ваше мнение и отзывы о Стиварга.

20.10.2018, 16:06
Оценка покупателя: 5

Я начинала принимать Стиваргу, но не смогла — таблетки полностью убивают печень и через 2 недели врач их отменил. Сейчас не знаю, что делать, что будет дальше. К сожалению, операция невозможна, а опухоль растет. Врачи говорят, нужно немного восстановить печень и тогда пробовать дальше.

18.02.2018, 13:47
Оценка покупателя: 5

Мне назначили 2 курса Стиварги, я хотела купить ее в аптеках, а там препарат не найти. Когда нашла онлайн была в шоке от цены. Что же делать, до сих пор не знаю. Общалась с теми, кто принимал, говорят очень много побочных действий вплоть до летального исхода, а врачи говорят, что нужно терпеть через все побочки.

Добавьте свой отзыв о препарате
Вы можете оставить отзыв анонимно, или авторизоваться через социальные сети:
Загрузка...
Оценка: 

Аналогичные товары в категории «Противоопухолевые препараты»

Ваш город:
Undefined
Да, спасибо Нет, другой
+7 495 229-44-64 +7 495 229-44-64 Москва и регионы РФ обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 812 385-72-65 +7 812 385-72-65 Санкт-Петербург обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 495 229-44-64 +7 495 229-44-64 Иркутск обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 383 388-44-35 +7 383 388-44-35 Новосибирск обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 351 200-32-59 +7 351 200-32-59 Челябинск обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 343 237-23-45 +7 343 237-23-45 Екатеринбург обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 391 986-55-82 +7 391 986-55-82 Красноярск обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 846 211-04-83 +7 846 211-04-83 Самара обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 845 239-81-12 +7 845 239-81-12 Саратов обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00
+7 345 257-82-81 +7 345 257-82-81 Тюмень обратный звонок
ПН-ВС с 07:30 до 23:00